Botemedel – vad säger forskningen om att bota hiv?

Professor och överläkare Anders Sönnerborg leder en forskargrupp på Karolinska Institutet som studerar sätt att bota hiv. Under en temakväll berättade Anders om olika sorters botemedel, metoder för att utveckla dem och kliniska fallstudier. Det handlade bland annat om bredverkande neutraliserande antikroppar, genterapi och stamcellstransplantation.

Temakvällen anordnades i februari 2025 av Posithiva Gruppens Kunskapsnätverk för homo- och bisexuella män som lever med hiv.

Att ägna sig åt botforskning

Anders berättade att han har fokuserat på hiv under i princip hela sin yrkeskarriär. Han började forska på hiv 1986 och på hivbotemedel 1998, när hivmedicinerna var förknippade med stora problem med biverkningar och resistens.

I den globala QUEST-studien som pågick 1998–2002 gavs personer som nyligen fått hiv fyra olika hivmediciner plus ett vaccin. Behandlingen hade viss effekt, men var absolut inget botemedel, beskrev Anders. Medicinerna innebar dessutom många biverkningar och vaccinet var inte heller bra. Metoden att kombinera flera olika läkemedel för en framgångsrik hivbehandling gäller dock än idag.

År 2002 genomförde Anders en nationell studie tillsammans med Magnus Gisslén, idag statsepidemiolog på Folkhälsomyndigheten, där forskarna kombinerade hivläkemedel med antikroppar. Behandlingen ledde till att hivreservoarerna i kroppen minskade, vilket Anders beskrev som ett intressant resultat. Fortfarande är resultatet ett av de bästa som erhållits när det kommer till att minska mängden virus i de gömställen, reservoarer, där hiv gömmer sig även vid framgångsrik behandling, tillade Anders.

Men varför ska forskare egentligen ägna sig åt botforskning när dagens hivbehandling fungerar så bra? Det är en fråga man ofta får från de som inte är så insatta, förklarade Anders. Han beskrev att frågan hela tiden diskuteras med de patientorganisationer som han jobbar med på europeisk nivå. Budskapet till forskare är att många personer som lever med hiv är genuint intresserade av att bli botade, konstaterade Anders. Det är en fråga han ofta möter i samtal i samband med besök på öppenvårdsmottagningen.

Steril och funktionell bot

 Anders förklarade sedan skillnaden mellan två olika typer av bot. Steril bot innebär att hiv är helt borta ur kroppen. Att uppnå det är väldigt svårt, betonade Anders. Funktionell bot innebär däremot att lite hiv finns kvar, men att kroppen har fått lära sig att hantera det så att det inte gör någon skada.

– [Funktionell bot] är det som man idag i första hand siktar på, och skulle man nå dit är det ju jättebra, sa Anders.

”Elite controllers” kallas den lilla grupp patienter vars virusnivåer förblir omätbara helt utan behandling, fortsatte Anders. I Sverige utgör gruppen 0,5 % av alla som lever med hiv. En annan intressant grupp är ”post-treatment controllers”. Dessa personer har först stått på hivbehandling, men när behandlingen sätts ut (avslutas) så förblir virusnivåerna omätbara. Det forskarna är ute efter med en funktionell bot är i princip att alla som lever med hiv blir elite controllers eller post-treatment controllers, förklarade Anders.

Hinder för att bota hiv

Det största hindret för att bota hiv är de så kallade hivreservoarerna, vilka utgör ett slags gömställen för hiv där viruset blir kvar trots framgångsrik behandling, berättade Anders. Hivreservoarer finns i många celltyper, men framför allt i de vilande T-hjälparlymfocyterna, vilka Anders beskrev som de celler som fungerar som immunförsvarets ”dirigenter”. Det är dessa celler som hivviruset angriper och skadar. Hivreservoarer finns också i de flesta organ, inklusive hjärnan och testiklarna, men dessa är svåra vävnader att komma åt. I första hand tittar forskare därför på blod och lymfkörtlar som det är lättare att ta prover på, förklarade Anders.

Ett annat hinder är att hiv tröttar ut immunförsvaret. Hos en obehandlad patient får immunförsvaret kämpa hårt från dag ett och fungerar med tiden sämre och sämre mot hiv, beskrev Anders. Hivvården mäter framför allt antalet CD4-celler för att se påverkan på immunförsvaret, men Anders berättade att det finns fler celler som är viktiga för immunförsvaret som påverkas av hiv. CD8-cellerna fungerar till exempel sämre hos personer som lever med hiv, även när man står på behandling. Dessutom finns lite inflammation kvar i kroppen även vid behandling, vilket innebär att immunförsvaret fortfarande arbetar mer än vanligt.

Ett tredje hinder är att hiv är svårt att hitta hos personer som är välbehandlade. Efter en lång och framgångsrik behandling finns det så lite hiv kvar i kroppen att det inte kan mätas.

– Det enda sättet idag som man kan vara helt säker på om en patient är botad, är att sätta ut behandlingen och se om viruset kommer tillbaka, sa Anders.

När hivbehandlingen har satts ut, alltså avslutats, kan det dröja lång tid innan viruset kommer tillbaka. Man måste därför följa personen under många år för att vara säker på att personen är botad. Om viruset kommer tillbaka går det alltid att få kontroll över det igen, försäkrade Anders. Han betonade dock att man måste vara säker på nyttan med att sätta ut behandlingen, eftersom det innebär en påfrestning för kroppen om immunförsvaret tillfälligt försvagas och inflammationen i kroppen ökar.

Ett annat problem om viruset kommer tillbaka är att risken för överföring ökar. Utsättning av behandling ska därför endast göras inom ramen för noggranna vetenskapliga studier där läkarna har full kontroll på viruset, såvida inte andra medicinska skäl gör att det är nödvändigt, tillade Anders.

Så fungerar hivviruset i kroppen

Anders gick sedan igenom lite biologi som behövs för att förstå hur olika botemedel skulle kunna fungera. När hiv befinner sig inne i cellerna utgör det en del av arvsmassan i form av DNA. När hiv börjar föröka sig blir det till RNA, vilket är en annan form av arvsmassa. Immunförsvaret känner inte igen vare sig DNA eller RNA, men hiv-RNA:t bildar proteiner som syns på ytan av cellen. Det är dessa proteiner som immunförsvaret reagerar på.

Vid en produktiv infektion bildar cellerna nytt hivvirus. Det sker dagligen i stora mängder hos en obehandlad patient. Även hos välbehandlade patienter kan det komma små sådana utbrott, men då är immunförsvaret så pass starkt att det kan ta hand om viruset, beskrev Anders. Vid en latent (vilande eller sovande) infektion finns hiv endast i cellens DNA. Då bildas inget protein på cellens yta som gör att immunförsvaret kan känna igen och avdöda cellen. Anledningen till att det är svårt att bota hiv är alltså de vilande infektionerna, förklarade Anders.

Den mänskliga arvsmassan består av drygt tre miljarder så kallade baspar – byggstenar som är sammansatta två och två i en spiral. Skulle man dra ut en mänsklig DNA-spiral till en sträng blir den hela 1,8 meter lång. För att hela spiralen ska få plats i cellkärnan är den mycket tätt packad, förklarade Anders. Olika delar av spiralen är dock olika tätt packade. Hamnar hiv i en del av spiralen som är löst packad är det mycket lättare för viruset att komma in och ut. De virus som finns i sådana löst packade delar är de som snabbast blir aktiva när man sätter ut hivbehandlingen. Inne i de riktigt tätt packade delarna av spiralen kan hiv däremot inte föröka sig alls.

Anders förklarade också varför hiv kan vara svårt att hitta. Hivvirusets arvsmassa består av endast 9 800 baspar – en bråkdel av all den mänskliga arvsmassa som finns i cellerna – och i princip finns det bara ett hivvirus i varje infekterad cell.

– Det går liksom inte att gå med förstoringsglas och leta efter det, sa Anders skämtsamt.

Hos en person med välbehandlad hiv är det också ytterst få celler som bär på viruset. Man brukar räkna med endast 10 000 till 100 000 celler, berättade Anders och påpekade att det inte är mycket med tanke på hur många celler kroppen består av. Det uppskattas att endast 0,0001 till 0,1 % av de vilande CD-4 cellerna hos välbehandlade personer innehåller virus som har förmåga att föröka sig.

Strategier för att bota hiv

Anders sammanfattade sedan fyra huvudstrategier som kan användas för att försöka bota hiv. Den första handlar om att aktivera det vilande hivvirus som finns i hivreservoarerna så att det förökar sig och bildar protein på cellytan. Då dör cellen för att den skadas av virusproduktionen och/eller för att immunförsvaret avdödar den, förklarade Anders. När cellen dött kan den inte längre bilda nya virus. På engelska kallas strategin för ”shock and kill” (”chocka och döda”).

– I provrör funkar det. Hos människa så kan man få igång vilande hiv i viss utsträckning, men inte tillräckligt, sa Anders om var forskningsläget befinner sig just nu.

Ett annat problem är immunförsvarets förmåga att ta hand om det virus som aktiveras. Om man aktiverar vilande virus och det kommer ut i blodet utan att immunförsvaret kan ta hand om det, så finns det en risk att viruset sprids vidare i kroppen, påpekade Anders.

Den andra strategin, som Anders beskrev som ganska ny, är att försöka driva in hivviruset i de tätt packade delarna av DNA-spiralen där det blir inlåst och inte kan föröka sig. Det är samma mekanism som förekommer naturligt hos elite controllers, förklarade Anders. På engelska kallas strategin för ”block and lock” (”blockera och lås”).

Anders berättade om en studie på några få patienter som kombinerade ett läkemedel för att låsa in hiv med ett immunstimulerande läkemedel. Det hiv som fanns i de löst packade delarna av DNA-spiralen minskade, medan det hiv som fanns i de tätt packade delarna blev kvar utan att kunna föröka sig.

– Vi accepterar att det finns kvar lite hiv-DNA i kroppen, men det är kontrollerat och det gör ingen skada, sa Anders om strategin.

Den tredje huvudstrategin handlar om att förbättra immunförsvaret, vilket kan göras med hjälp av exempelvis bredverkande neutraliserande antikroppar. Den fjärde huvudstrategin utgörs av genterapi. En sådan typ av genterapi går till exempel ut på att man för in små RNA-molekyler i cellerna som blockerar ”startknappen” som behövs för att hiv ska kunna börja föröka sig, berättade Anders. Metoden fungerar i provrör och är på väg att testas på människor.

– Jag tror inte att en enda [strategi] räcker, utan att man bör kombinera, i alla fall i dagsläget, sa Anders sammanfattningsvis.

En del botforskare anser att man skulle kunna acceptera att virusnivåerna ökar till några hundra eller kanske tusen kopior efter att hivbehandlingen satts ut, berättade Anders. Själv är han av åsikten att viruset inte ska komma tillbaka alls efter utsatt behandling, eftersom risken för att hiv kan överföras annars ökar. Det är också viktigt att ett botemedel inte medför några allvarliga biverkningar, eftersom behandlingen för hiv redan fungerar så bra för de allra flesta, tillade Anders.

Aktuella botstudier

Just nu finns det drygt hundra registrerade studier på hivbotemedel runt om i världen, berättade Anders. Han konstaterade att de flesta dock inte är så långt komna. Läkemedelsstudier delas in i fyra faser, där de flesta hivbotstudierna fortfarande befinner sig i fas 1 och bara någon enstaka har nått fas 3.

Det vanligaste är att studierna tittar på kombinationer av olika strategier för att bota hiv, fortsatte Anders. Näst vanligast är studier på bredverkande neutraliserande antikroppar, följt av studier på genterapi. Ytterligare strategier som studeras är ”immuncheckpointhämmare” (en typ av cancerläkemedel som belönats med ett Nobelpris), ”latency reversing agents” (läkemedel som väcker upp vilande virus) och vacciner.

Vacciner behöver inte bara vara förebyggande, utan kan även användas som ett sätt att stärka immunförsvaret hos personer som redan lever med hiv, förklarade Anders. En åhörare undrade om man använda samma teknik som användes för att ta fram vaccin mot covid-19 för att ta fram vaccin mot hiv. Anders berättade att studier på detta befinner sig i början av fas 2.

Personer som blivit botade

Hittills har nio personer i världen blivit botade från sin hiv. Den första patienten var den så kallade Berlin-patienten år 2009. Anders har varit involverad i två av de senare fallen, den så kallade Düsseldorf-patienten och den så kallade Oslo-patienten. Samtliga personer har blivit botade genom en stamcellstransplantation som de fått på grund av någon annan allvarlig sjukdom, såsom leukemi (blodcancer), berättade Anders. Hans forskargrupp är med i ett internationellt nätverk som samlar alla hivpatienter som fått en stamcellstransplantation.

– I de flesta fall blir de inte botade, men för varje patient kan man lära sig något, sa Anders.

Om en person som lever med hiv behöver en stamcellstrans­plantation letar det internationella nätverket efter en donator med en benmärg som ökar möjligheten att personen blir av med sin hiv, berättade Anders. Det handlar om en CCR5-negativ benmärg, alltså en benmärg som saknar genen CCR5. Utan CCR5 kan hiv inte infektera cellerna, vilket innebär att man är immun. Det finns ingen person i världen som saknar CCR5 som har fått hiv, berättade Anders. Att vara CCR5-negativ är vanligast i Norden, Polen och Baltikum. En studie på svenska blodgivare som Anders gjorde på 90-talet visade att 3 % var helt CCR5-negativa och hela 22 % hade endast en kopia av CCR5-genen istället för två.

Personer med en enkel kopia av CCR5, istället för två, har ärvt genen från sin ena förälder, men inte från den andra. Dessa personer kan få hiv, men hade bättre prognos på tiden innan det fanns hivbehandling, berättade Anders.

Anders berättade sedan mer om Düsseldorf-patienten och Oslo-patienten. Båda fick behandling med cytostatika (cellgifter) och helkroppsstrålning för att slå ut sjuka celler, följt av en transplantation av frisk CCR5-negativ benmärg. Düsseldorf-patienten hade leukemi och fick sin transplantation 2012. Transplantationen ledde till en kraftig så kallad ”graft versus host-reaktion”, vilket innebär att de transplanterade stamcellerna attackerar patientens egna celler, förklarade Anders. En teori som forskarna har är att även hivviruset attackerades och dödades som ett resultat av reaktionen.

Fem år efter transplantationen sattes Düsseldorf-patientens hivbehandling ut. År 2023, ytterligare fyra år senare, presenterade forskarna resultatet: hivviruset hade inte återkommit. Man hade då letat efter viruset ”överallt”, berättade Anders, inklusive på 30–40 olika ställen i tarmen.

Oslo-patienten hade myelodysplastiskt syndrom, vilket Anders förklarade som att benmärgen inte fungerar. För att motverka en graft versus host-reaktion efter transplantationen fick patienten det immundämpande läkemedlet ruxolitinib. När hivbehandlingen satts ut och förekomsten av hivvirus mättes hittade man bara lite rester av hiv-DNA som inte var funktionsdugligt, berättade Anders.

Anders tog även upp Geneve-patienten, som fick en transplantation av benmärg med en enkel kopia av CCR5 eftersom man inte lyckades hitta en lämplig benmärg som helt saknade CCR5. Även Geneve-patienten fick en kraftig graft versus host-reaktion och behandlades därför med ruxolitinib. Anders konstaterade att patienten verkar ha blivit botad trots att han inte fick en CCR5-negativ benmärg.

– Det här illustrerar ju att det är inte bara det här med att få rätt benmärg, utan att det är andra saker också som kan ha stor betydelse för om man blir botad, sa Anders.

Syftet med det internationella nätverket som Anders forskargrupp är med i är att få ledtrådar till vilka saker det kan röra sig om. Både Oslo-patienten och Geneve-patienten fick det immundämpande läkemedlet ruxolitinib som en del av sin behandling. Anders berättade att en studie visat att ruxolitinib minskar hivreservoarerna genom ”block and lock”-metoden, alltså genom att viruset låses in i DNA-spiralen. En åhörare undrade om man kan påverkas negativt av att ta immundämpande läkemedel när man lever med hiv. Anders svarade att det går bra att göra det så länge man står på hivbehandling.

Genterapi är trendigt

Anders gick sedan in på genterapi, vilket han beskrev som den strategi som forskare idag är ”mest upphetsade över”.

– Det är ju så, det går mode i allting, även i hivbotforskning, sa Anders.

Anders beskrev ett flertal olika genterapitekniker som studeras. En teknik går ut på att göra cellerna immuna mot hiv genom att ”klippa ut” CCR5-genen. En annan går ut på att föra in RNA-molekyler i cellerna som hämmar förökningen av hiv. Den mest avancerade tekniken går ut på att klippa ut vilande hiv-DNA ur cellerna, berättade Anders. Ytterligare en teknik går ut på att lära B-lymfocyterna, de celler som producerar antikroppar, att producera bredverkande antikroppar. De flesta personer som lever med hiv bildar antikroppar, men vanligtvis fungerar de bara mot vissa stammar av hiv, förklarade Anders. Ett fåtal personer bildar dock bredverkande antikroppar som fungerar mot många stammar.

Företaget American Gene Technologies ligger bakom en av de genterapimodeller som har kommit längst. De har skapat en särskild ”anti-hiv-kassett”, berättade Anders. Kassetten består av en RNA-molekyl som kan klippa ut CCR5-genen och två RNA-molekyler som hämmar hivviruset. Anti-hiv-kassetten förs in i patientens stamceller med hjälp av ett försvagat, icke sjukdomsframkallande virus. Förhoppningen är att cellerna ska bli permanent immuna mot hiv, förklarade Anders, men en utmaning har varit att få tillräckligt många celler att ta upp anti-hiv-kassetten.

En första studie på människor visade inga allvarliga biverkningar av behandlingen. Biverkningar är annars ett orosmoment när det kommer till genterapi, beskrev Anders, på grund av risken för att DNA klipps av på fel ställe. Det är också en anledning till att genterapi tar lång tid att utveckla. Efter avslutad behandling kom hivviruset tillbaka hos studiedeltagarna, men virusnivån lade sig på en lägre nivå än förväntat. Studiedeltagarna fick också ett kraftigare immunförsvar mot hiv. En andra studie på människor har nyligen avslutats, berättade Anders, men resultaten från denna är ännu inte presenterade.

Anders berättade sedan om en ännu mer banbrytande genterapiteknik. Företaget Excision BioTherapeutics har tillverkat behandlingen ”EBT-101”, som består av gensaxen CRISPR/Cas9 och tre RNA-molekyler. CRISPR-Cas9 belönades med ett Nobelpris år 2020 och har inneburit ett genombrott för all genterapi. De tre RNA-molekylerna i behandlingen fungerar som vägledare och visar gensaxen var den ska klippa, förklarade Anders. När gensaxen och RNA-molekylerna kommer in i cellerna klipper de bort en bit av hiv som gör att viruset inte längre fungerar. Därefter lagar personens egen DNA-spiral sig själv.

Den första studien på människor har genomförts och resultaten kom 2024, berättade Anders. Studien visade inga allvarliga biverkningar, men hivviruset kom tillbaka efter att deltagarnas hivbehandling sattes ut. Hos en av patienterna kom viruset tillbaka först efter fyra månader, men Anders påpekade att det inte går att säga om det var en slump.

Immunstärkande behandling

För att veta om en person blivit botad från hiv måste man sätta ut hivbehandlingen. Anders konstaterade att det hittills inte har gått så bra. Därför har forskare även fokuserat på att stärka immunförsvaret, så att den förhoppningsvis lilla mängd hiv som finns kvar i kroppen ska kunna tas om hand av ett effektivt immunförsvar, förklarade Anders.

Bredverkande neutraliserande antikroppar är ursprungligen framtagna ur celler från patienter som tillverkar dem naturligt, berättade Anders. I botstudier har man sedan kunnat ge dem till andra patienter. Antikropparna binder till hivvirusets hölje, vilket leder till att viruset dör. De har också andra indirekta funktioner som stärker immunsvaret. Att enbart använda antikroppar för att bota hiv går hittills inte, förtydligade Anders, men de kan användas som ett komplement till andra strategier.

Ett problem med antikropparna är resistens, vilket innebär att man måste ge åtminstone två olika sorter, eller kanske tre, tillade Anders. En möjlighet med genterapi är dock att föra in generna för antikropparna i B-lymfocyterna så att kroppen själv börjar tillverka dem. Då slipper man återkommande injektioner.

En lång väg kvar

Anders konstaterade avslutningsvis att det finns många metoder för att bota hiv som fungerar bra i provröret, men som ännu inte har lyckats så bra på människor. Genterapi tycker många är lite extra spännande eftersom det är ”high tech” (högteknologi), beskrev Anders, men själv tror han inte att man ska överge de äldre strategierna.

En åhörare funderade över vilka slags personer som anmäler sig till att vara med i botstudier. Anders bekräftade att det innebär ett risktagande, men tillade att:

– Det var så när vi började med hivbehandling också. Vi visste inte vad som skulle hända.

På 80-talet och fram till mitten av 90-talet tycktes bra hivbehandling som en omöjlighet, fortsatte Anders. Han beskrev att han på den tiden inte kunde föreställa sig dagens scenario, med behandling som är så bra att en person med hiv lever lika länge som en person som inte har hiv.

– Idag känns det ju kanske omöjligt eller extremt svårt att nå bot, men om man lyckats med dagens hivbehandling, även om det tog lång tid, så är det inte alls omöjligt att man kan nå funktionell bot, sa Anders.

Anders tror inte att det kommer att räcka med bara en tablett för att bli fri från hiv, men han tror att en kombination av olika strategier skulle kunna lyckas. Han underströk att han inte vill ge några falska förhoppningar och att det är en lång väg kvar, men att han inte skulle bli överraskad om forskare lyckas utveckla ett botemedel.

Text: Lian Delin